凯发在线-天生赢家 一触即发

　　从阴差阳错的起步✿◈✿◈ღ，到初见端倪的靶标✿◈✿◈ღ，当仿佛要见到曙光的时候✿◈✿◈ღ，又遭遇生不逢时的收购✿◈✿◈ღ，就在被所有人遗忘的谷底✿◈✿◈ღ，Keytruda迎来了重启的转机✿◈✿◈ღ。

　　2015年✿◈✿◈ღ，这款药物因治愈美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)的癌症广为人知✿◈✿◈ღ，一度被冠以“总统神药”✿◈✿◈ღ。它就是默沙东的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)✿◈✿◈ღ，因商品名为Keytruda®(可瑞达®)黒崎✿◈✿◈ღ，常常简称为“K药”✿◈✿◈ღ。

　　它是一种IgG4/kappa同种型的高选择性人源化抗PD-1单克隆抗体✿◈✿◈ღ，可与 PD-1受体结合黒崎✿◈✿◈ღ，阻断PD-1与PD-L1✿◈✿◈ღ、PD-L2的相互作用凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制✿◈✿◈ღ，发挥机体自身的免疫功能✿◈✿◈ღ，达到抗肿瘤的目的✿◈✿◈ღ。

　　2003年最早由荷兰Organon公司的科学家开发✿◈✿◈ღ，当时的研发初衷并非用于肿瘤治疗✿◈✿◈ღ，意在寻找一款治疗自身免疫病药物✿◈✿◈ღ，拟通过激活PD-1受体✿◈✿◈ღ，抑制人体自身的免疫反应✿◈✿◈ღ，达到治疗目的✿◈✿◈ღ。

　　在无数次尝试之后✿◈✿◈ღ，研发团队未能找到激活PD-1的靶标✿◈✿◈ღ，却发现了抑制免疫检查点PD-1活性的潜在产品✿◈✿◈ღ，于是转而开始了癌症免疫治疗的实验室探索✿◈✿◈ღ。

　　2006年Organon的研发团队与LifeArc合作✿◈✿◈ღ，进行产品人源化开发✿◈✿◈ღ。LifeArc使用CDR移植技术从Organon的小鼠抗体中生成人源化的临床候选药物✿◈✿◈ღ，将创新靶标产品转化为一款高活性✿◈✿◈ღ、专一性的人源化单克隆抗体✿◈✿◈ღ。

　　Keytruda迈出了从实验室产品到潜在治疗药物的重要一步✿◈✿◈ღ。此时✿◈✿◈ღ，它的开发前景一片光明✿◈✿◈ღ，让人充满期待✿◈✿◈ღ。

　　也得益于这次合作✿◈✿◈ღ，LifeArc获得了丰厚回报✿◈✿◈ღ，Keytruda上市两年后✿◈✿◈ღ，2016年默沙东支付给LifeArc高达1.15亿英镑的特许权使用费✿◈✿◈ღ。

　　然而✿◈✿◈ღ，新药研发的道路从来都不是一帆风顺✿◈✿◈ღ，即使是耀眼如Keytruda的超级重磅产品✿◈✿◈ღ，它一度无人问津✿◈✿◈ღ，面临被转手的命运✿◈✿◈ღ。

　　2007年荷兰Organon公司被收购✿◈✿◈ღ，并入先灵葆雅✿◈✿◈ღ。两年后2009年默沙东以411亿美元将先灵葆雅归入麾下✿◈✿◈ღ，Organon的产品也一并被默沙东收入囊中✿◈✿◈ღ，其中就包含这一款抗PD-1产品——Keytruda✿◈✿◈ღ。

　　很可惜✿◈✿◈ღ，起初这个项目并未引起默沙东重视✿◈✿◈ღ，一度寻求买家易手✿◈✿◈ღ，由于各种原因交易未能达成✿◈✿◈ღ，产品估值低到可以忽略不计✿◈✿◈ღ，项目暂停✿◈✿◈ღ、团队解散✿◈✿◈ღ，研究陷入停滞✿◈✿◈ღ。

　　百时美施贵宝的首款免疫检查点抑制剂Ipilimumab(Yervoy®)用于难治性转移性黑色素瘤的临床III期试验✿◈✿◈ღ，获得了突破性进展✿◈✿◈ღ，研究结果发表在当年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上✿◈✿◈ღ。与此同时✿◈✿◈ღ，百时美施贵宝收购的另一款免疫检查点抑制剂Nivolumab(Opdivo®)也在临床上显示出了积极效果✿◈✿◈ღ。

　　一石激起千层浪✿◈✿◈ღ，免疫检查点治疗的突破性结果✿◈✿◈ღ，给人类对抗致命癌症带来了曙光✿◈✿◈ღ，也让默沙东意识到了PD-1的潜力✿◈✿◈ღ。

　　默沙东管理层迅速做出反应黒崎✿◈✿◈ღ，重启了这款PD-1产品✿◈✿◈ღ，代号为MK-3475✿◈✿◈ღ，紧急组建团队✿◈✿◈ღ，并赶在当年年底2010年12月向FDA递交了申请✿◈✿◈ღ，启动临床✿◈✿◈ღ。

　　一些早期试验结果显示✿◈✿◈ღ，Keytruda在黑色素瘤患者中有更高的响应✿◈✿◈ღ，考虑到百时美施贵宝的Yervoy是针对难治性黑素瘤患者凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ，且获得了令人瞩目的成果✿◈✿◈ღ。2011年Keytruda临床I期启动✿◈✿◈ღ，默沙东决定扩充临床I期研究队列✿◈✿◈ღ，并集中于晚期黑色素瘤患者✿◈✿◈ღ。

　　根据默沙东临床研究负责人回忆✿◈✿◈ღ：“（这个临床1期试验）最终扩大为包括655名患有转移性黑色素瘤的患者和相似数量的肺癌患者✿◈✿◈ღ，成为肿瘤学中曾经做过的最大的一次临床I期试验✿◈✿◈ღ。”

　　我们知道通常情况下✿◈✿◈ღ，临床I期试验研究对象为健康受试者✿◈✿◈ღ，根据我国《药品注册管理办法》规定✿◈✿◈ღ，受试者最低例数20-30例✿◈✿◈ღ。虽然这个例数不固定✿◈✿◈ღ，会根据统计设计或各国法规具体调整✿◈✿◈ღ，但最多也是百例上下✿◈✿◈ღ。

　　很显然✿◈✿◈ღ，默沙东做了一个非常大胆的尝试✿◈✿◈ღ，而在当时看来✿◈✿◈ღ，没人知道结果如何✿◈✿◈ღ。事实证明✿◈✿◈ღ，这个大胆的尝试成功了✿◈✿◈ღ！充足的临床I期研究数据获得了让人满意的结果✿◈✿◈ღ，这为后续得到FDA认可✿◈✿◈ღ，获得快速审批奠定了坚实基础凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ。

　　2012年FDA拟实施一个新的监管机制✿◈✿◈ღ，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药✿◈✿◈ღ，称之为“突破性疗法资格”(Breakthrough Therapy Designation✿◈✿◈ღ，BTD)✿◈✿◈ღ。

　　默沙东在第一时间获得了这一消息✿◈✿◈ღ，并在2013年1月份收到了FDA授予Keytruda的BTD资格✿◈✿◈ღ。

　　这个资格✿◈✿◈ღ，不仅意味着FDA对Keytruda潜力的认可凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ，还意味着在研究的早期阶段FDA就会介入指导✿◈✿◈ღ，让新药研发少走弯路✿◈✿◈ღ。

　　而且在整个审查过程中✿◈✿◈ღ，申办者与审查人员能有更多的密集交流黒崎✿◈✿◈ღ，从而减少申报企业与监管部门的误差✿◈✿◈ღ，进一步提高审评效率✿◈✿◈ღ。

　　在Keytruda的审批阶段✿◈✿◈ღ，默沙东的开发团队与FDA密切沟通✿◈✿◈ღ，频繁开会讨论✿◈✿◈ღ，他们只为同一个目标✿◈✿◈ღ：满足临床需求✿◈✿◈ღ，让患者尽快从创新药物中获益✿◈✿◈ღ。

　　在整个审评过程中✿◈✿◈ღ，FDA也没有降低标准✿◈✿◈ღ、放松监管✿◈✿◈ღ，只是全力帮助默沙东了解监管机构的需求✿◈✿◈ღ，通过密集指导和滚动审查✿◈✿◈ღ，确保开发团队更有效的达成研究目标✿◈✿◈ღ。

　　默沙东管理层决定✿◈✿◈ღ，在Keytruda的研究早期从黑色素瘤着手✿◈✿◈ღ，并且采用生物标志物检测✿◈✿◈ღ，从有应答的人群中筛选受试者✿◈✿◈ღ。这个决定立即遭到了股东和分析师的极力反对✿◈✿◈ღ。

　　从商业角度考虑✿◈✿◈ღ，黑色素瘤的潜在市场有限✿◈✿◈ღ，而且采用生物标志物选择受试者✿◈✿◈ღ，进一步把应用范围受限于亚组人群✿◈✿◈ღ，而不是整个人群✿◈✿◈ღ。

　　在伦理上也是个挑战✿◈✿◈ღ，在接受治疗前✿◈✿◈ღ，患者要先做生物标志物检测✿◈✿◈ღ，再根据测试结果决定用药✿◈✿◈ღ。这就意味着一些阴性的晚期癌症患者✿◈✿◈ღ，在没有其他用药选择的情况下✿◈✿◈ღ，也无法入组接受治疗✿◈✿◈ღ。

　　另一个饱受争议的点在于✿◈✿◈ღ，当时的生物标志物还不完美✿◈✿◈ღ，它可能将一些有潜在获益的患者排除在研究之外✿◈✿◈ღ。

　　然而✿◈✿◈ღ，默沙东研究实验室的负责人则坚持认为✿◈✿◈ღ：“早期研究中的决定因素应该基于科学✿◈✿◈ღ，而非商业考量✿◈✿◈ღ。”

　　从科学角度考虑✿◈✿◈ღ，开发团队觉得✿◈✿◈ღ，采用生物标志物能更精准的定义临床试验的目标人群✿◈✿◈ღ，筛选出更高响应的受试者凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ。不仅确保了临床试验的可行性✿◈✿◈ღ，增加了研究结果的确定性✿◈✿◈ღ，也提高了临床试验的研发效率✿◈✿◈ღ。

　　最终的结果也从正面验证了这一选择✿◈✿◈ღ，后续扩大瘤种的临床试验陆续开展✿◈✿◈ღ，更多令人振奋的研究结果发布✿◈✿◈ღ，当2016年Keytruda用于一线治疗非小细胞肺癌临床III期的研究结果公布时✿◈✿◈ღ，采用生物标志物检测的默沙东给出了高度积极的结果✿◈✿◈ღ。

　　这是FDA批准的首个不区分肿瘤组织✿◈✿◈ღ、位置的抗癌药物✿◈✿◈ღ，这意味着任何实体瘤只要具有DNA不匹配修复缺陷或微卫星不稳定性高状态✿◈✿◈ღ，就可以使用✿◈✿◈ღ。

　　这也代表着肿瘤治疗✿◈✿◈ღ，打破了以往按照瘤种来源✿◈✿◈ღ、癌症组织部位治疗的理念✿◈✿◈ღ，首次基于基因突变层面来治疗黒崎✿◈✿◈ღ。

　　2018年2月✿◈✿◈ღ，我国国家药品监督管理局(NMPA)受理了默沙东的申请✿◈✿◈ღ，2018年7月Keytruda获批✿◈✿◈ღ，整个审批过程不到六个月✿◈✿◈ღ，创下中国进口抗肿瘤生物制剂最快获批的记录✿◈✿◈ღ。

　　2018年7月✿◈✿◈ღ， Keytruda全球销售首次超过Opdivo✿◈✿◈ღ，成为排名全球第一PD-1药物✿◈✿◈ღ。根据Biospace公布的《2021年全球最畅销的抗肿瘤药物TOP10》✿◈✿◈ღ， Keytruda以171.8亿美元位居榜首✿◈✿◈ღ，以接近1160亿元人民币的全球销售一骑绝尘✿◈✿◈ღ，将Opdivo远远甩在身后✿◈✿◈ღ。

　　在最新发布的一份《2021年全球最畅销药品top20》榜单中✿◈✿◈ღ，Keytruda的销售额位列全球最畅销药品的第4位✿◈✿◈ღ，仅次于辉瑞的新冠mRNA疫苗Comirnaty✿◈✿◈ღ、艾伯维的Humira和Moderna的Spikevax✿◈✿◈ღ。

　　一份Evaluate Pharma分析预计✿◈✿◈ღ，Keytruda将在2023年也就是明年取代Humira的“药王”地位✿◈✿◈ღ，并在2026年实现全球243.2亿美元销售额✿◈✿◈ღ，登顶世界最畅销的药物榜首✿◈✿◈ღ。

　　至2014年首次上市以来✿◈✿◈ღ，获批肿瘤适应症二十余种✿◈✿◈ღ，包括黑色素瘤✿◈✿◈ღ、非小细胞肺癌✿◈✿◈ღ、小细胞肺癌✿◈✿◈ღ、头颈癌✿◈✿◈ღ、经典型霍奇金淋巴瘤✿◈✿◈ღ、原发纵隔大B细胞淋巴瘤✿◈✿◈ღ、尿路上皮癌✿◈✿◈ღ、MSI-H肿瘤✿◈✿◈ღ、默克尔细胞癌凯发K8旗舰厅手机APP下载✿◈✿◈ღ、肾细胞癌等✿◈✿◈ღ。截止发稿之日黒崎✿◈✿◈ღ，全球仍有几千个相关的临床研究在进行之中✿◈✿◈ღ。

　　从阴差阳错的起步✿◈✿◈ღ，到初见端倪的靶标✿◈✿◈ღ，当仿佛要见到曙光的时候✿◈✿◈ღ，又遭遇生不逢时的收购✿◈✿◈ღ，就在被所有人遗忘的谷底✿◈✿◈ღ，Keytruda迎来了重启的转机✿◈✿◈ღ。

　　新药研发的道路✿◈✿◈ღ，从来都不是一片坦途✿◈✿◈ღ，它总是布满荆棘✿◈✿◈ღ。最后能走到终点的✿◈✿◈ღ，永远是熬过低谷✿◈✿◈ღ、敢于尝试✿◈✿◈ღ，并坚持到底的那个✿◈✿◈ღ。

　　Keytruda的未来之路也不会就此一马平川✿◈✿◈ღ，随着2028年专利到期✿◈✿◈ღ，虎视眈眈的竞争者赶超✿◈✿◈ღ，层出不穷的生物类似物上市✿◈✿◈ღ，面临的挑战只会更加严峻✿◈✿◈ღ。k8凯发✿◈✿◈ღ，天生赢家 一触即发✿◈✿◈ღ，医学新知✿◈✿◈ღ，凯发k8娱乐官网入口凯发k8一触即发✿◈✿◈ღ，医疗行业✿◈✿◈ღ，